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Amikacin Inhale zeigt vielversprechende Ergebnisse in Phase-II-Studien
"Beatmete Patienten auf der Intensivstation haben ein stark erhöhtes Risiko, eine Lungenentzündung zu bekommen. Die meisten von ihnen sind schon aufgrund ihrer anderen vorliegenden Erkrankungen in einem sehr kritischen Gesundheitszustand", sagte Professor Michael Niederman von der Winthrop University Hospital, New York, und einer der Studienleiter. "Wegen der hohen Morbidität und Mortalität bei gramnegativen Pneumonien ist eine schnelle und wirksame Behandlung unerlässlich. Leider können wir mit der gegenwärtigen intravenösen Anwendung nicht immer die notwendigen effektiven Konzentrationen des Medikaments im infizierten Lungengewebe erzielen, wenn wir eine verträgliche Gesamtdosis verabreichen wollen. Die neuen Studiendaten zeigen, dass diese Inhalationstechnik das Antibiotikum effektiv an den Ort der Entzündung bringen kann, ohne dass hohe systemische Konzentrationen des Antibiotikums entstehen."
Amikacin Inhale ist eine einzigartige Kombination eines Medikaments mit einer Applikationstechnologie, entwickelt in Zusammenarbeit von Bayer HealthCare und Nektar Therapeutics. Eine spezielle flüssige Formulierung des Aminoglykosidantibiotikums Amikacin wird mittels der Liquid Pulmonary Technology (LPTTM) von Nektar Therapeutics bis tief in den infizierten Bereich der Lunge befördert.
Die Applikationsvorrichtung lässt sich einerseits in den Beatmungsapparat integrieren, andererseits jedoch auch ohne Beatmung manuell anwenden. Auf diese Weise kann die Medikation bei schwerkranken Patienten mit gramnegativen Pneumonien bis zum Ende des Behandlungszyklus fortgesetzt werden.
"Das Problem bei der Behandlung von Lungenentzündungen auf Intensivstationen ist das Vorherrschen der gramnegative Keime", sagte Professor Donald Low, Leiter der Abteilung Mikrobiologie der Toronto Medical Laboratories am Mount Sinai Hospital. "Gegen übliche Antibiotika sind gramnegative Bakterien inzwischen meist resistent geworden. Eine neue Behandlungsoption wie Amikacin Inhale bekämpft die Erkrankung direkt am Infektionsherd. Dies könnte helfen, die Ausbildung von Resistenzen zu verhindern, insbesondere wenn dadurch die intravenöse Antibiotikatherapie reduziert werden könnte."
Amikacin Inhale wird im Laufe dieses Jahres in weiteren Studien der Phase III auf seine Wirksamkeit und Sicherheit bei beatmeten Patienten mit einer gramnegativen Lungenentzündung untersucht. Die Patientenrekrutierung für die Phase III beginnt im 4. Quartal 2008.
Über die Phase II-Studien Hohe Amikacin-Konzentrationen in der Lunge bei beatmeten Patienten (ii) Eine multizentrische, randomisierte, doppelblind durchgeführte und placebo-kontrollierte Phase II-Studie untersuchte beatmete Patienten mit gramnegativer Pneumonie. Über 7-14 Tage erhielten sie entweder alle 24 Stunden (n=24) oder alle 12 Stunden (n=21) eine Dosis von 400 mg Amikacin über das Beatmungssystem. Am dritten Behandlungstag wurden serielle Proben von Blutserum, Trachea-Aspirat und Urin genommen. Außerdem wurden klinische Parameter wie der Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS), die Anzahl der Tage mit Beatmung und die Anwendung intravenöser Antibiotika protokolliert.
In einer weiteren Studie erhielten gesunde Probanden (n=14) eine Einzeldosis von 400 mg Amikacin mit dem manuellen Beatmungssystem - Amikacin Inhale. Auf diese Weise wurde die Menge des in der Lunge angekommenen Medikaments im Vergleich zwischen dem System im Beatmungsgerät und dem manuellen System untersucht.
Der Höchstwert der Amikacin-Konzentration, die nach der Anwendung von Amikacin Inhale alle 12 Stunden im Trachea-Aspirat gemessen wurde, betrug im Mittel 16.212±3.675 μg/ml. Nach der intravenösen Gabe von 15 mg/kg KG/Tag ließ sich nur 14±4,2 μg/ml im Trachea-Aspirat nachweisen.(iii) Umgekehrt betrugen die Höchstwerte der Amikacin-Konzentration im Serum nach der Anwendung von Amikacin Inhale 3,2±0,5 μg/ml, bei intravenöser Anwendung 47±4,2 μg/ml. 43 Prozent der Dosis wurde im Durchschnitt mit dem manuellen System appliziert, die systemische Konzentration war vergleichbar gering. Die Dosis, die die Lunge erreicht, ist vergleichbar bei dem Einsatz des Systems in der maschinellen Beatmung und beim manuellen System.
Penetration von Amikacin Inhale in die tiefen Atemwege (iv) In dieser Studie wurde die Penetration von Amikacin Inhale in die Flüssigkeit untersucht, die in den tiefen Atemwegen die Oberflächen der Epithelien bedeckt (Epithelial Lining Fluid, ELF). Die Behandlung mit Amikacin Inhale erfolgte zusätzlich zur intravenösen Antibiotikatherapie. Beatmete Patienten (n=28) mit gramnegativer Pneumonie erhielten alle 12 Stunden je 400 mg Amikacin als Aerosol über einen Zeitraum von 7-14 Tagen. Die Applikation des vernebelten Amikacin Inhale erzielte hohe Konzentrationen des Aminoglykosidantibiotikums im ELF der tiefen Atemwege, einschließlich der entzündeten Lungenregionen. Dabei blieben die Serum-konzentrationen immer in einem sicheren Bereich. Die mittleren Konzentrationen im ELF betrugen 976,1 μg/ml [135,7-16.127,6] und lagen damit stets über der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC), die für die Bekämpfung von Keimen erforderlich ist, welche üblicherweise eine gramnegative Pneumonie verursachen.
Hohe Amikacin-Konzentration im Lungengewebe in vivo korreliert mit Messungen in vitro-(v) Die Studie untersuchte die in-vivo- und in-vitro-Charakteristika des manuellen Amikacin-Inhale-Systems, das bei nicht beatmeten Patienten zum Einsatz kommen soll. Für die in-vitro-Untersuchung wurden 400 mg Amikacin kontinuierlich vernebelt und die abgegebene Substanz dann mit Filtern distal des Mundstücks absorbiert. Dabei wurde die normale Atmung eines Erwachsenen simuliert. 87 Prozent der nominalen Dosis von 400 mg Amikacin wurden im Filter gefunden, damit ergab sich ein Vorhersagewert von 45-50 Prozent in vivo in der Lunge. Für die in-vivo-Untersuchung erhielten gesunde Probanden eine Dosis von 400 mg Amikacin, das mit 99mTc markiert war. Verwendet wurde das manuelle Amikacin-Inhale-System. In der Lungenszintigraphie fanden sich im Mittel 172,2 mg Amikacin in der Lunge, entsprechend 43 Prozent der Nominaldosis. Diese Ergebnisse bestätigen, dass mit dem manuellen Amikacin-Inhale-System der Großteil der eingesetzten Medikamentendosis tatsächlich in der Lunge ankommt - genau wie in der in-vitro-Untersuchung vorausberechnet. Die in der Studie beobachteten Amikacin-Konzentrationen erreichen die für eine Eradikation der Bakterien erwartete notwendige Wirksamkeit.
Kopien der Abstracts sind erhältlich auf der Webseite der ATS: www.abstracts2view.com/ats08/
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